Una de las principales limitaciones del hardware doméstico de los años 70 y 80 eran sus restricciones de programación: aunque prometedores, los lenguajes de alto nivel como C o Pascal aún no estaban preparados para aplicaciones con exigencias de rendimiento, pues los compiladores carecían de madurez y los juegos debían exprimir el máximo rendimiento posible. En consecuencia, los juegos de Game Boy se escribían principalmente en lenguaje ensamblador.

El diseño original del Game Pak .
Por otro lado, los juegos comerciales se distribuían en forma de Game Paks, los cartuchos diseñados por Nintendo para la serie Game Boy. En cuanto a capacidad, los juegos tenían un tamaño máximo de 32 KB, limitado por el espacio de direcciones disponible. Sin embargo, gracias a un Memory Bank Controller (mapeador), los juegos podían alcanzar tamaños mayores. El Game Pak más grande del mercado contaba con una ROM de 1 MB (o 8 MB en el caso del Game Boy Color).
Por último, algunos Game Paks también incluían un reloj en tiempo real y/o SRAM adicional, junto con una batería externa para conservar las partidas guardadas.
Cartuchos modernizados

Diseño negro , que indica 'Game Boy Color mejorado'.

Diseño translúcido , que indica 'exclusivo de Game Boy Color'.
Con la incorporación del modo de operación adicional de la Game Boy Color, Nintendo definió tres tipos distintos de juegos de Game Boy:
- Game Boy: totalmente compatible con todos los modelos de Game Boy. Siempre se ejecuta en modo DMG.
- Game Boy Color mejorado: un híbrido que se adapta a la consola anfitriona. Aunque es totalmente compatible con el modelo monocromo, presenta mejoras visuales al ejecutarse en modo CGB en la Game Boy Color. Sin embargo, la funcionalidad general sigue limitada para garantizar la compatibilidad con la primera Game Boy.
- Exclusivo de Game Boy Color: solo compatible con la Game Boy Color, pero optimizado para aprovechar al máximo su hardware.
A los tres tipos se les asignaron colores oficiales para facilitar su identificación, aunque algunos juegos como Pokémon y Donkey Kong contaron con diseños alternativos.
Comunicación externa
Por primera vez, los juegos podían comunicarse con hardware externo mediante un cable Game Boy Link, lo que hizo posible el juego multijugador y el uso de accesorios. El cable se conectaba al subconector de 6 pines de la consola, con el otro extremo unido a otra Game Boy o a un accesorio.
La interfaz se basa en el protocolo Serial Peripheral Interface (SPI), donde una Game Boy se designa como maestra (generando la señal de reloj) y la otra como esclava. En cada transferencia, tanto la maestra como la esclava intercambian un paquete de 8 bits (1 byte) .

El cable Game Boy Link, con distintos adaptadores para múltiples variantes de la consola . Desde el lanzamiento de la Game Boy original, las revisiones posteriores miniaturizaron el conector manteniendo el mismo número de pines.
La Game Boy original transfería datos a 8 Kbit/segundo (1 KB/seg), mientras que la variante Color podía alcanzar hasta 512 Kbit/segundo (64 KB/seg), lo que se conocía como modo de 'alta velocidad'.
En un momento dado, Nintendo también comercializó un 'adaptador para 4 jugadores' que permitía a hasta cuatro Game Boys intercambiar datos simultáneamente. El protocolo base (SPI) se mantuvo, pero el adaptador —que actuaba como maestro— implementó una capa de comunicación adicional que los juegos debían seguir para emitir datos a las demás consolas .
Métodos inalámbricos
El modelo Color también incorporó un emisor y receptor de infrarrojos (formado por un LED y un fototransistor, respectivamente) . Esto permitió intercambiar datos de forma inalámbrica entre Game Boy Colors, como se vio en juegos como Pokémon Oro y similares. Sin embargo, el sistema no implementaba ningún protocolo de comunicación: solo un registro único (RP) que codificaba la acción del sensor IR (emitir o recibir), el bit (0 o 1) transferido y el último bit recibido. Para facilitar las cosas a los desarrolladores, Nintendo sí incluyó una implementación de referencia en el manual oficial de desarrollador de Game Boy .